北京生科院开采防止果蝇髓质神经元去差异学工

日期:2019-07-04编辑作者:ca88手机版登录

4月11日,国际学术期刊Development 发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所张雷研究组关于调控果蝇神经元分化的最新研究成果:Prevention of medulla neuron dedifferentiation by Nerfin-1 requires inhibition of Notch activity。该研究发现Nervous fingers 1 可以抑制髓质神经元中Notch信号通路的活性,从而抑制其向神经干细胞去分化。

肠道稳态维持是通过肠干细胞的增殖分化实现的。由于外界病原微生物感染,饮食等环境压力,肠道上皮细胞不断受损,肠干细胞通过自我更新、增殖和分化来维持肠道上皮的完整性。果蝇中肠系统是研究干细胞和组织稳态的重要模型。其稳态受到多种信号通路的综合调控,包括Notch、JAK/STAT、Wnt等。然而,这些信号通路的调控机制尚不十分清楚。

2016年1月7日,国际学术期刊Scientific Reports 在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所赵允研究组题为Chi and dLMO functionantagonistically on Notch signaling through directly regulation of fng transcription 的研究论文。该研究揭示了蛋白Chi和dLMO调节Notch信号通路活性的新机制。

在组织生长发育过程中,干细胞一方面自我更新、维持干性,另一方面生成子细胞。这些子细胞经过一系列分化过程最终形成具有特定功能的终末分化细胞。在果蝇的中枢神经系统中如何维持已分化神经元的分化状态,使其不向干细胞去分化,对于组织稳态和功能的实现具有十分重要的意义。

近年来,中国科学院动物研究所林鑫华研究组利用果蝇肠道系统为主要研究体系,并深入结合小鼠模型和体外培养的人类胚胎干细胞系统,对肠道稳态维持的分子机制开展了系统的研究工作。

Notch基因最早发现于果蝇,其功能的部分缺失可导致翅缘缺刻。Notch信号通路参与调控细胞增殖、分化及凋亡等众多过程并在进化中高度保守。已有的研究表明,在Notch信号通路中,基因apterous, chip 以及beadex 在果蝇wing disc发育过程中dorsal-ventral的划分起着重要作用。Chi作为转录辅助因子可以与Ap形成复合物参与调控Notch信号通路的活性,然而该复合物的活性又受到dLMO(beadex基因的蛋白产物)的抑制。目前对于Chi以及dLMO在Notch信号通路中作用机制的研究还相当有限,因此,对其调控机制的研究显得至关重要。

在该研究工作中,张雷研究组的博士研究生徐佳珺和郝雪等利用模式生物果蝇发现锌指转录因子Nerfin-1在髓质神经元早期表达且对于后者分化状态的维持起着必不可少的作用。Nerfin-1蛋白的缺失会激活Notch信号通路,从而促进神经元细胞向神经干细胞转化。在nerfin-1基因缺失的细胞中降低Notch信号通路的活性能够极大程度地抑制由nerfin-1缺失引起的去分化。这项研究发现了在果蝇视神经叶中存在的一种全新的分化维持机制,同时也证明了视神经叶与中枢神经系统其他区域存在着不同的分化调控机制。

研究组前期工作发现,BMP分子Dpp在果蝇的吸收细胞中激活并对肠道稳态维持起着非常重要的作用。重要的是,Dpp信号来源于气管,并作用于肠道,从而揭示了器官间相互对话调节组织稳态的机制(DevelopmentalCell,2013)。研究组还发现Hh信号通路受到Debra的调节,并通过与JNK信号相互作用共同参与肠道稳态的维持(Stem Cell Reports,2014)。此外,研究组的工作揭示了细胞外基质成员Perlecan不仅能够保持干细胞和基底层之间的粘连,还有助于建立干细胞微环境,从而维持干细胞的活性(Stem Cell Reports,2014)。同时,研究组鉴定了不育系20样激酶和3氧基磺酸转移酶在果蝇肠道稳态中的作用(JGG,2014;Cellular signaling,2014)。近期,林鑫华课题组通过与美国国立卫生研究院的Steven Hou实验室合作,采用Gal4/RNAi遗传筛选,鉴定出多种影响中肠干细胞增殖和分化的基因,构建了影响干细胞活性的调控网络(Cell Reports,2015)。

赵允研究组的博士研究生韩晖以果蝇的wing disc为研究模型,通过针对Chi蛋白的loss-of-function及gain-of-function研究,在相应区域形成Chi表达水平的明显差异,发现了Notch信号通路在这些克隆边缘及靠近dorsal-ventral boundary 附近被激活。这一现象可以用不同的手段得到验证。进一步机制研究表明,相邻细胞间不同Chi表达水平的差异对Notch信号通路的激活具有重要的调控作用。研究还发现,dLMO对Notch信号通路的调节作用与Chi相反。然而Chi及dLMO作用的发挥却都依赖于基因fringe的功能(Fng,一种糖基化转移酶)。研究同时发现,Chi与dLMO可以形成复合物,直接调控fng的转录,进而在不同水平上调控Notch信号通路活性。

该项工作得到了生化与细胞所分子平台、细胞平台、果蝇平台的支持与帮助,并得到了中科院、国家科技部及国家自然科学基金委的经费支持。

为深入研究JAK/STAT信号调控果蝇肠道稳态的分子机理,最近,林鑫华研究组通过ChIP-Seq筛选出一系列参与JAK/STAT信号的潜在靶基因,发现并鉴定了靶基因Windpipe在果蝇中肠稳态中的生物学功能。他们发现Wdp缺失突变体的中肠稳态遭到严重破坏,肠干细胞的增殖活性显著增强,前体细胞的数量明显增加。进一步研究表明,Wdp是通过调控JAK/STAT信号通路参与果蝇中肠稳态维持。更为重要的是,Wdp是通过促进JAK/STAT受体Domeless的内吞和溶酶体降解,从而影响JAK/STAT信号的活性。因此,Wdp通过负反馈的方式调节JAK/STAT信号的强度,阻止JAK/STAT信号的持续性激活,以确保组织损伤后的ISC增殖活性恢复到静息状态。该项工作不仅对研究信号转导和组织稳态的维持提出了新的思路,而且对人体JAK/STAT信号相关疾病的诊断疗法有着重要的借鉴意义。

该项工作得到了上海生科院生化与细胞所分子生物学技术平台、细胞分析技术平台和果蝇资源与技术平台的支持与帮助,并得到了中国科学院、国家科技部及国家自然科学基金委的经费支持。

该工作于4月29日发表在Plos Genetics杂志上,林鑫华研究组博士生任文燕、博士后张岩为第一作者;该项研究得到了科技部、国家自然科学基金委和中国科学院干细胞先导项目的资助。

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上海生科院揭示蛋白Chi和dLMO调节Notch信号通路活性新机制

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动物所揭示靶基因Windpipe对果蝇肠道稳态的调控机制

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