隆重背后的1剂可疑,干预菌群或能防卫医治疾病

日期:2019-05-06编辑作者:ca88手机版登录

图片 1人类粪便中细菌的电镜扫描图片。图片来自:Nature

微生物学脚下的五道坎 《自然》撰文探究微生物群落研究未来走势

华大基因首席执行官王俊在中国IT领袖峰会上演讲。朱洪波摄

(狼医生/译)栖息在人体上的诸多微生物如何影响人体的健康,现在关于这一主题的研究已经变得极其普遍。在过去的五年中,许多研究将微生物“定居者”与形形色色的疾病关联起来,例如自闭症、肿瘤以及糖尿病等等。

科学史上不乏令人兴奋的重大发现,但是在将这些发现应用到医药领域之前,必须经过数年的谨慎观察。

在22日举办的中国IT领袖峰会上,华大基因首席执行官王俊发布的2019年将可免费检测个人基因的消息令人关注。

这股浪潮也同样激发了大众对微生物研究的美好遐想。《纽约时报》在头条报道中宣称:“我们就是我们身上的细菌”。许多科学家主张这样的观点,抗菌素导致了严重的微生物的“灭绝”,而这对人类的健康是非常可悲的结果。不少公司还会提供通过粪便样本进行的微生物个体化分析服务,并向消费者承诺可以提供启发性的信息。然而,即使是同一个人的同一份样本,不同机构的分析都可能存在非常可观的差异。对于从糖尿病到阿兹海默等一系列疾病的情况,也有人建议采取粪便移植的方法来治疗。甚至在网络上都有粪便移植的操作指南传播,而我们需要警示那些被疾病困扰的绝望的病人,不要冒险去尝试这些危险的做法。

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对于“人类的第二套基因组”肠道微生物,科学家们也已研究多年,深圳华大基因研究院也已对此研究7年左右时间,2010年以来陆续在《自然》等国际权威期刊发表多篇研究成果,发现多种代谢性疾病、免疫性疾病甚至肿瘤都与肠道菌群存在密切关系。

关于微生物组学海啸一般的炒作已经淹没了其中的风险。此前其他的“组学”研究领域也经历过这样的阶段。科技进步使研究者更好地解读蛋白质谱、代谢、基因改变以及基因活性,带领我们发现分子状态与健康状态之间一系列的相关性,但进一步细致的研究挫伤了人们最开始的热情。人们最早发现的那些相关性很多最终被证实是错误的,或者至少不像开始想象的那样简单。

在电子显微镜下显示的人体排泄物细菌。

华大基因研究院副院长冯强近日接受南方日报记者采访时称,华大基因未来几年将推出针对特定人群的肠道菌群检测项目,可发现条件致病菌、疾病风险菌、代谢功能异常、维生素合成异常等,从而更好地对个人健康进行数字化管理,而且还将推出预防和治疗相关疾病的菌剂和健康食品,通过调整肠道菌群帮助人们达到健康的目标。

科学充满了这样的现象,每当发现一个健康和医疗的新兴领域,都会引起一股“淘金热”,但此时仍需要理性的质疑,以及多年坚持不懈的研究,尽管最终可能颗粒无收。因此,微生物组学发展的标准对于所有的研究者都有着指导意义。

科学家一直在探究人体内的微生物群落对健康和疾病的影响,现在该领域的研究正在从一知半解向全面、普适化方向发展。过去5年来,研究者的主攻方向是寄居在人体中的微生物对多种疾病的影响,例如糖尿病、癌症及自闭症。

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当一项菌群方面令人振奋的消息从学术圈传播出来之后,很可能会被记者、资助机构或者大众加工改造,从而造成误解并传播出去。为了避免误导,在进行和评估这些研究时,我们有5个关键的问题要问:

随着研究的推进,公众对微生物菌落的热情也在升温,《纽约时报》就曾以“我们是细菌”为标题予以宣传。一些科学家断定:抗生素会使得寄居在人体中的微生物大量死亡,进而可能导致人类死亡。科研公司针对排泄物样本进行分析,鉴别其中的微生物物种,为客户提供具有启发性的信息。不过,不同科研公司针对同一份样本的分析结果却大相径庭。研究者提出,关注度更高的粪便移植疗法可以治疗糖尿病和老年痴呆症等疾病。网络上的讨论也愈演愈烈,但是研究者必须告诫患者不要擅自尝试这些尚处于试验阶段的治疗方法。

肠道微生物与结直肠癌、Ⅱ型糖尿病存在关联

问题1:研究可以充分检测到差异吗?

对于菌群的分析可以得到一个门类、物种或是基因水平的“细菌清单”。很多研究工作都依赖于对16S rRNA的分析,这是一个古老的基因,它很少发生变异,所以在细菌界都可以很可靠地探测到。但是依靠它也只能得到一个粗略的分类。例如,与肥胖相关的菌群特征是通过不同细菌门类的比例来识别的(例如厚壁菌门和拟杆菌门细菌的比例),而这些细菌门类的内部还存在着惊人的多样性。如果用同样的标准来描述动物群体,那么“有100只鸟和25只蜗牛的鸟舍”和“有8条鱼和2只乌贼的水族馆”就完全看不出区别了,因为这两种情况中脊椎动物都是软体动物数量的4倍。即使是在一个单独的种群当中,菌株也因为自身基因的不同而有着巨大的差异。

现在,通过新技术可以对它们进行更好的区分:我们可以在一个样本中研究更多的基因,这或许会让我们有能力破译“代谢网络”,揭示出菌群带来的生物化学作用。这种分析可以鉴别基因组合,这些组合可能来自菌群中的多个物种,它们会对健康产生或好或坏的影响。然而,除非这个网络已经很完善地描绘出来,否则识别任何特定的个体微生物对整体的影响都是很困难的。

拿一个单个细菌物种来举例说明,我们可以证实免疫接种能消灭30%已知的肺炎链球菌菌株——但这只是因为我们事先知道并针对疫苗作用的靶点基因进行了分析。如果最初不知道要找些什么,那么我们鉴别基因的能力就很难达到足够的精度。此外,基因组也可能无法为我们提供准确的线索。我们对很多基因的作用至今依然了解得很少,甚至一无所知,但它们也同样可能在整个代谢网络中起到重要的作用。

我们需要提升技术,以便从序列上密切相关的基因中进行功能差异的研究。在那之前,我们必须要记得重要的差异可能会被掩盖在相似性之下。

微生物菌落研究本身的风险在其优势面前不值一提。美国加州大学戴维斯分校微生物学家Jonathan Eisen因推动微生物菌落研究而获奖,他认为值得研究的微生物物种数不胜数。

居住在人类肠道中的微生物种类极多,数量极大,其中细菌数量是人体细胞总数的10倍。肠道菌群与人体互利共生,人体为微生物提供生存场所和营养,而微生物则为人体产生有益的物质,并保护人类健康,但不当的饮食也会导致肠道菌群的结构失衡,从而引发肥胖、肠炎和糖尿病等各种疾病。

问题2:因果还是相关?

当人体菌群被鉴定,并与疾病状态联系起来的时候,“相关还是因果”的问题就出现了。有时,被发现“与疾病有关”的微生物可能仅仅是一个旁观者。

一篇2012年的论文比较了住在养老院与社区中老人的肠道微生物差异,并发现这种差异与身体虚弱程度的评分相关。在考虑了众多混杂因素之后,作者提出了一个因果关系的假设:饮食改变了菌群,从而影响健康。这个解释与数据是符合的,但与它相反的可能性——即虚弱体质反过来对肠道菌群造成影响,却并没有得到分析。体质弱的人可能免疫系统较为低下,消化功能差(例如食物从胃肠道排空时间延长),这些因素都有可能改变菌群。而这项研究也并不是这类困惑中唯一的一个例子。

之前的研究一直蹒跚前进,直到科技的发展使得研究者能够探究蛋白质、代谢物、基因变异以及一些特殊的基因活动,这些基因活动能够在分子状态和人体健康状况之间建立一座桥梁。但研究者艰辛的科研努力在早期阶段受到了打击,大多数研究者推断的联系要么是不存在的,要么就是比想象中复杂得多。

“肠道细菌可能是21世纪新型药物研发的方向。”冯强告诉记者,华大基因自2009年左右开始研究肠道菌群,在研究过程中越来越认识到肠道菌群的重要性,后来明晰了研究方向,着重研究肠道菌群与健康、饮食等的关联,目前已有约百人左右的团队在进行相关研究。

问题3:机制是什么?

所有的科学家都知道“相关不等于因果”的道理,不过相关性往往会成为揭示因果关系的线索。我们必须再用严格的实验来证实这种关系的存在。

在过去的3到4年内,菌群研究已经不再单纯是将大量微生物进行鉴定分类,而是发现它们的功能或特殊的性质。我们现在可以设计精确的实验,来研究微生物各个组成部分确切的活性,例如将特定的菌群排除来重组菌群,或者在“芯片上的器官”中来精确测量实验微生物的活性。这些微生物是否可以影响健康,以及它是如何影响的,如果我们要指明这两个问题,利用还原论的方法是很重要的。

科学史上不乏令人兴奋的重大发现,但是在将这些发现应用到医药领域之前,必须经过数年的谨慎观察。此外,对微生物菌落的热忱已经不再局限在科研领域,媒体、科研资助机构和公众都对此事十分关心。正因为此,蓬勃发展的微生物菌落研究需要设立标准,对研究者给予指导。

据悉,华大基因在肠道菌群与糖尿病、肥胖等疾病的关联研究中已取得了一定研究成果,并已开展相关动物实验,试图进一步阐释肠道微生物与疾病之间的因果关系,验证科研结论,转化科研成果。

问题4:实验和实际情况的关系如何?

即使菌群在实验室中显示出种种效果,它也可能并不是导致患者症状的主要原因。

很多研究都表明了肠道菌群与肥胖的关系,而且几篇文章也发现了肠道菌群与体重增长的关系。为了评估这种关系是原因还是结果,研究者从双胞胎(一个肥胖,一个正常体重)肠道内获得微生物标本,并将它们植入老鼠体内。之前植入过“肥胖微生物”的老鼠,在提供正常或低脂饮食的条件下,如果提供了“瘦微生物”,则观察到它们的体重会降低,而控制饮食本身的效果则不明显。尽管这个精确控制变量的实验显示了菌群极大的治疗潜力,但它也体现了它的局限性:这种效果也依赖于其他的因素,在这个例子当中就是饮食。

菌群的研究往往依赖于无菌鼠,这些实验动物可以使研究者方便地将实验用微生物植入它们体内。但这并不能反映这些动物的自然状态。由于缺乏正常菌群,这些无菌动物很可能处于健康欠佳的状态。所以实验得到的结果也并不能直接代表体内有着丰富菌群的正常动物。老鼠与它们的微生物也并不一定完全适用于人体的微生态特征,所以结论也不一定是普适的。

《自然》杂志日前撰文,探讨了所有开展或评估微生物菌落项目的研究者应当仔细思考的5个问题。

华大基因研究院等专家今年3月在《自然通讯》上发表的研究成果中指出,从物种、功能及生态群落上展示了肠道微生物与结直肠腺瘤及结直肠癌的关联特征,对结直肠腺瘤、结直肠癌的早期诊断及治疗具有重要意义。

问题5:有没有其他的因素的影响?

我们有理由相信,细菌可以通过很多方式影响我们的生活。但是不要忘记,也有许多其他的、也可能是更重要的因素参与其中,例如前面所提到的饮食。无论什么时候,当一项研究显示出微生物与疾病的相关性,我们都应该理性地分析是否还有其他因素与结果有关,对于这些因素我们应当进行考虑、比较和报告。

围绕着菌群研究的那些夸大炒作是危险的,它可能误导不了解情况的人,科技企业也会受到影响,而这些企业应该建立更好的实验方法来验证假说并对结论进行评估。基金资助机构也不应该受到夸大宣传的影响,而要冷静地看待研究结果。新闻发言人要停止夸大结论,记者也不应该全盘接受夸张的宣传。

在科学时代来临之前,如果发生了一些人们不能理解的事情,人们可能会把它归结于鬼魂。而现在,我们绝对不应该将我们身体上的“微生物乘客”变成现代版的“幽灵”。(编辑:窗敲雨)

1.实验能否鉴定微生物菌落之间的区别?

华大基因的研究人员2012年还发现,Ⅱ型糖尿病患者出现了中度的肠道微生物菌群失调,患者肠道中丢失了一些有益菌,反而一些有害菌有所增多,比如,产丁酸细菌在Ⅱ型糖尿病患者中有所减少,而丁酸主要可调节人体肠道微生态平衡,对肠道健康起着关键性的作用。

研究者能够通过分类的方法描述不同的微生物菌落,例如品种和基因。但是,绝大多数的分类工作都是分析微生物的16SrRNA,这种RNA是一种古老的基因,可变化性极低,因此具有很高的辨识性。但基于这种基因的分析只能给研究者一个大概的范围,例如与肥胖有关的微生物菌落被分为不同的类别,其中含有多种微生物种类。如果将同样的评判标准应用到动物界,那么一个装有100只鸟和25只蜗牛的笼子与一个装有8条鱼和2只乌贼的鱼缸是一回事,因为笼子和鱼缸中脊椎动物和软体动物的比例都是4:1。然而即便是同一个微生物物种,种群之间的基因区别也很大。

2010年,《自然》杂志以封面故事形式着重介绍了由深圳华大基因研究院主要承担的“人体肠道菌群元基因组参考基因集的构建工作”。该研究成果收集了124个来自于欧洲人肠道菌群的样本,采用了新一代大规模高通量的测序技术进行深度测序,产出近6千亿的碱基序列。

现代科技使得研究者能够更好地区分不同的微生物物种,人们可以在一份样本中同时研究多种基因,这使得绘制描述生物化学反应的“代谢网络图”成为可能。通过此类分析,研究者能够鉴定基因的组成以及这些基因组合在一起对人体健康状况的影响。但是,想要弄清个别基因对人体健康状况的影响是一件很困难的事,除非研究者能够弄清微生物菌落中每一个物种的特征。

2014年7月,深圳华大基因研究院、华南理工大学及丹麦哥本哈根大学等多家单位的科研人员联合发表了截至当时最具代表性、最高质量、近乎完整的人类肠道微生物参考基因集数据库,研究成果于国际期刊《自然生物技术》杂志在线发表。

以单独的细菌种类为例,研究者已经证明:通过接种疫苗,30%已知的肺炎球菌已经被彻底消灭。但这有一个前提条件,即研究者很清楚要对付的是哪种基因,并通过疫苗实现目的。而如果研究者不知道要针对哪种微生物,那么他们就很难将相互联系密切且共同发挥作用的不同微生物区别开,也不能从中提取出重要的微生物物种。此外,基因组既含有对研究有用的线索也含有可能误导研究的信息,例如“假设蛋白质”以及那些研究者目前无法理解的基因,不过他们却可以利用这些信息分别不同代谢网络的功能。

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人们需要从多种共同作用的基因中找到单独测序的方法。研究者必须牢记一点:表面上看极为相似的东西实际上可能具备完全不同的作用机理。

使用抗生素令婴幼儿肠道菌群脆弱

2.实验结果揭示的是一种因果联系还是一种相关性?

肠道菌群的状态与人类的饮食、生活环境等密切相关,也受到运动、用药等方面的影响。

当特定的微生物菌落被证明与某种疾病有关时,另一个问题就会浮现:这种联系是因果联系还是相关性。有时,一种被认为与特定疾病有关的细菌实际上只是“局外人”。

冯强告诉记者,饮食习惯、情绪等反过来也受到肠道菌群的影响,如很多人喜欢吃辣、吃肉,不吃就难受,可能是特定的饮食形成了特定的肠道菌群结构,如果不吃某种食物,肠道细菌就会释放一些信号,从肠道传递到大脑。

一篇于2012年发表的论文将生活在敬老院的老人体内的微生物菌落与社区老人体内的微生物菌落相对比,发现两者的构成极为不同,而且与身体虚弱关联很大。研究者在考虑了诸多有关因素之后提出,微生物菌落与老人虚弱无力之间存在因果联系,即饮食结构会改变体内的微生物菌落构成,进而对身体健康造成影响。这种解释虽然与数据相吻合,但却无法反过来推测:身体健康状况的改变能否对体内微生物菌落的构成造成影响,研究者没有探究这一点。实际上,身体虚弱的人的免疫系统可能较弱,且消化能力可能也存在问题,这些因素能改变微生物菌落的构成,这篇论文的问题很具有代表性。

“母乳喂养的孩子肠道菌群建立过程更加完善,疾病抵抗力更强一些。抗生素对肠道菌群的影响非常大,如果婴幼儿刚建立肠道菌群的过程中就使用抗生素,那么他的肠道菌群就会非常脆弱,更容易引发一些疾病。”

3.微生物菌落的作用机理是什么?

冯强告诉记者,婴儿刚出生时肠道中有少量的菌,顺产出生的婴儿肠道中的菌来自于母亲产道,剖腹产的婴儿肠道中的菌则来自于母亲、接触者的皮肤等。由于母乳中含有很多免疫因子,母亲乳头含有乳酸菌等多种细菌,所以吃母乳的婴儿肠道菌群更加完善,对于婴儿建立健康、正常的肠道菌群更有帮助。从婴儿肠道菌群的状态,也能分辨出婴儿是吃母乳还是配方奶粉。

科学家都明白一个道理,相关性不代表一种因果关系,但如果两样事物是相互关联的,那么至少具有一定的因果关系,只是不知道这种因果联系的程度有多高。所以,研究者必须通过实验将微生物菌落的作用机理梳理出来。

华大基因的研究人员还在动物实验中发现,芦荟制品可以调整肠道菌群,降低血脂、血糖,产生的短链脂肪酸会在高脂、高糖的饮食情况下起到正向保护肠道的作用。大蒜也可以对肠道菌群较大影响,适量食用大蒜可以让肠道菌群更加健康。此外,薏米对肠道菌群也有帮助。

在过去3到4年里,微生物菌落研究已经从之前的一口气鉴别许多无法培育的微生物发展到了解特定微生物的特殊属性。现在,研究者可以设计实验精确确定某一微生物菌落内各个部分的功能,例如可以通过打乱原有的微生物菌落,从中提取特定细菌,或通过细胞培养芯片模拟整个器官的运动和机理,从而精确研究特定微生物菌落的作用机理。如果研究者希望弄清微生物菌落是否能够影响人体健康及其作用机理,简化研究方法是必不可少的。

据冯强介绍,约十年前的一项研究发现,将胖人、瘦人的肠道菌群分别移植到老鼠身上,接受胖人肠道菌群的老鼠也变胖,接受瘦人肠道菌群的老鼠变化则不明显,从一个侧面证明了肠道菌群的异常可能会导致肥胖。在另一项研究中,一些极度肥胖的患者在接受胃切除手术后,体重会集聚下降,同时肠道菌群也在发生改变,丰富程度变多的同时,健康状态有所好转。冯强认为,也许未来肥胖者无需进行胃切除手术,直接调整肠道菌群就能够达到预期效果。

4.实验室的结果能否反映现实问题?

在关于肠道微生物与结直肠腺瘤及结直肠癌的研究中,华大基因研究人员发现,红肉的摄入量与造成肠道环境的恶化的细菌正相关,而水果、蔬菜的摄取量与这类细菌则是负相关,这为从肠道微生物的角度解释红肉、蔬菜及水果的摄入与结直肠癌的相关性提供了可能的解释。

即便微生物菌落在实验中获得了一定进展,但这并不意味着此类科研结果就能够适用到人类身上。

此外,细胞内负责储存铁的蛋白质――血清铁蛋白,与肿瘤患者富集的MLG负相关。铁是许多致病菌生长的关键资源,这些病菌可能以来自宿主或肉类等膳食来源的铁为生。

许多研究已经发现了肠道菌群与肥胖的关系,一些研究证明肠道菌群与体重的增加存在相互联系。为了确认这种联系属于因果联系还是相关性,研究从人类双胞胎身上提取了肠道菌落样本,并将这些样本植入老鼠体内。研究发现:原先肥胖的老鼠在植入从瘦者身上提取的肠道菌落样本之后,体重开始下降,但前提条件是该老鼠的饮食中没有高脂肪食物,而如果单单控制老鼠的饮食则没有减肥效果。尽管对照实验表明微生物菌落对人类健康有重大影响,但实验也有弊端:在此次饮食实验中,微生物菌落必须与其他因素结合在一起才能发挥作用。

在2014年的一项研究中,华大基因等机构的科研人员利用新构建的数据库对中国和丹麦两个人群的样本进行了比较分析,发现两者的肠道菌群在物种组成和功能组成上都存在显著差异。

微生物菌落研究通常依赖于实验室条件下不携带任何细菌的老鼠,这些老鼠能够让研究者很好地研究特定细菌的作用。但它们却不能反映老鼠在自然界的真实情况,而且由于身上不携带任何微生物菌落,这些老鼠的身体状况通常很差。因此,在这种条件下得出的实验结果可能无法适用在携带大量微生物菌落的野生老鼠身上。此外,老鼠和人类身上的微生物菌落存在差异,因此实验结果可能不具有普适性。

在丹麦人的样本中,多种厚壁菌门细菌富集(如酒球菌属、乳酸菌属等),而在中国人的样本中富集的微生物更多来自变形杆菌门。在功能组成上,中丹两个群体在营养代谢和外源物质代谢上都体现了显著区别。这些差异可能与不同的饮食和生活环境,或与宿主的遗传因素有关,如丹麦人肠道菌群中酒球菌属富集可能与他们长期饮酒有关。

5.结果有没有其他的解释?

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虽然人们非常有理由相信,细菌对身体健康有举足轻重的影响,但还有许多其他因素也对身体健康非常重要,例如早先实验中已经证明的饮食结构。当某一项研究将某种特定微生物菌落与一种疾病联系在一起时,研究者应当反复思考和对比——还有没有其他因素也与该疾病有关。

华大基因正研发相关菌剂

必须指出的是,对微生物菌落研究的热枕有一定危险性,因为个人可能在认识不足的情况下作出错误的决定,而科研单位也必须不断开发最新的实验手段验证假设的正确性,并对研究结果予以评估。科研资助机构必须首先确保不会受到大环境的影响,不带感情因素地审查科学家提交的研究数据。媒体官员应停止继续夸大微生物菌落研究的成果,记者也应当具有判断力,批判性地看待研究者的进展。科学家必须顶住压力,踏实研究,绝对不可过快地将微生物菌落实验结果投入医药领域。

“未来还可以开发某些益生菌,对于预防、治疗某些疾病可能会产生重要的效果,比如说治疗糖尿病。”冯强告诉记者,很多人渐渐发现通过改变和调整肠道菌群有时能达到治愈疾病或者保持健康的目的,如已有论文发表了研究结果,称6种细菌做成的“鸡尾酒”对C―diff超级病菌有非常好的治疗结果,也有多个国家用粪便移植治疗IBD炎症性肠炎。

《中国科学报》 (2014-08-28 第3版 国际)

据冯强介绍,华大基因正在针对肠道菌群与代谢性疾病、免疫性疾病、肿瘤与肠道菌群的关系开展研究,同时还在开发一些新的菌剂、健康辅食。

“我们的菌剂还在不断地优化过程中,会向国家部门去申报、审批,获取资质。”冯强称,从科学研究角度,华大基因已经证明了很多菌在糖尿病控制等方面的功能,在降低血糖、IBD炎症性肠炎等方面也有一些可以产业化的研究成果。

关于肠道菌群的检测,在华大基因内部已有多位员工接受过测试,发现有些人的肠道菌群存在代谢功能差异。据冯强介绍,从这些肠道菌群的检测报告中,可以看出某些人喜欢吃肉、吃素还是爱喝酒,可以发现一些未来需要调整的内容,从而调整人的身材胖瘦、血糖高低等。

“一个人的所有行为都可以变成数字化的行为,他的基因特征、生理特征、表情特征、饮食等所有数据都能够获得,可以对他的所有数据和未来健康走向进行数字化管理。”冯强称,基于华大基因正在研发的新的测序平台,未来进行肠道菌群的检测将比现在更加便宜、高效。

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